Dermestril 25 Patches 26

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik  Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen moet alleen met HST worden aangevangen als de symptomen uw levenskwaliteit ernstig beïnvloeden. In elk van de gevallen moet minimaal één maal per jaar een zorgvuldige afweging van de risico's en de voordelen worden gemaakt en het gebruik van HST moet alleen worden voortgezet, zolang de voordelen tegen de risico's opwegen.  De gegevens over de risico's van HST bij de behandeling van premature menopauze zijn beperkt. Gezien het lage niveau van het absolute risico bij jongere vrouwen zouden de voordelen bij die vrouwen echter meer tegen de risico's kunnen opwegen, dan bij oudere vrouwen. Medische controle/nazorg  Voordat met HST wordt aangevangen of opnieuw wordt begonnen, moet er een volledige persoonlijke- en familie-anamnese worden uitgevoerd. Het lichamelijke onderzoek (waaronder een inwendig- en borstonderzoek) moet op grond de anamnese, de contra-indicaties en waarschuwingen voor gebruik, worden geleid. Tijdens de behandeling zijn periodieke controles aan te raden waarvan de frequentie en de aard individueel aan elke vrouw zijn aangepast. De vrouwen moeten worden voorgelicht over welke veranderingen in hun borsten zij aan hun arts of verpleegster moeten melden (zie 'Borstkanker' hieronder). De onderzoeken, waaronder geschikte beeldvormingsonderzoeken zoals mammografie, moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de op dit moment aanvaarde screeningsmethodes die worden aangepast aan de klinische eisen van de patiënte. Aandoeningen die bewaakt moeten worden

Indien één van de volgende aandoeningen voorkomt, eerder zijn voorgekomen en/of ernstiger zijn geworden tijdens de zwangerschap of een eerdere hormoonbehandeling, dan moet de patiënte nauwgezet worden gecontroleerd. Er dient rekening mee te worden gehouden dat deze aandoeningen weer kunnen optreden of ernstiger kunnen worden tijdens de behandeling met DERMESTRIL, met name: - Leiomyoma (baarmoederfibroom) of endometriose - Risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen (zie hieronder) - Risicofactoren voor oestrogeen afhankelijke tumoren bijv. erfelijke borstkanker in de eerste graad - Hypertensie - Leveraandoeningen (bijv. leveradenomen) - Diabetes mellitus waarbij al dan niet het vaatstelsel is betrokken - Cholelithiasis - Migraine of (hevige) hoofdpijn - Systemische lupus erythematosus - Eerdere endometriumhyperplasie (zie hieronder) - Epilepsie - Astma - Otosclerose Redenen om de behandeling onmiddellijk te staken: De behandeling moet worden onderbroken indien er een contra-indicatie wordt ontdekt en in de volgende gevallen: - Geelzucht of verslechtering van de leverfunctie - Aanzienlijke verhoging van de bloeddruk - Nieuwe aanval van migraine-machtige hoofdpijn - Zwangerschap Endometriumhyperplasie en -kanker  Bij vrouwen met een intacte baarmoeder stijgt het risico op endometriumhyperplasie en -kanker als oestrogenen gedurende lange tijd alleen worden toegediend. De gerapporteerde stijging van het risico op endometriumkanker bij vrouwen die alleen oestrogenen gebruiken, gaat van factor 2 tot factor 12 in vergelijking met niet-gebruiksters, afhankelijk van de duur van de behandeling en de oestrogeendosis (zie rubriek 4.8). Na stopzetting van de behandeling kan het risico gedurende minstens 10 jaar verhoogd blijven.  Cyclische toevoeging van een progestageen gedurende minstens 12 dagen per maand of per cyclus van 28 dagen of een continue gecombineerde behandeling met oestrogenen en progestagenen bij niet gehysterectomiseerde vrouwen voorkomt het verhoogde risico van een HST met alleen oestrogenen  De veiligheid voor het endometrium door de toevoeging van progestagenen bij vrouwen die transdermale pleisters gebruiken die meer dan 50 μg/dag afgeven, is niet aangetoond.  Gedurende de eerste maanden van de behandeling kunnen doorbraakbloedingen en licht bloedverlies optreden. Indien zich doorbraakbloedingen of licht bloedverlies pas voordoen als de behandeling al enige tijd wordt toegepast of zich blijven voordoen nadat de behandeling is afgebroken, moet de oorzaak worden onderzocht. Om een kwaadaardige aandoening van het endometrium uit te sluiten kan dit een endometriumbiopsie inhouden.  Stimulatie door oestrogeenmonotherapie kan leiden tot premaligne of maligne verandering in achtergebleven haarden van endometriose. Daarom moet bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan worden overwogen of een aanvulling met progestagenen op de oestrogeenvervangende behandeling vanwege endometriose moet plaatsvinden, als bekend is dat er resten van endometriose aanwezig. Borstkanker Uitkomsten van klinisch onderzoek wijzen op een verhoogd risico op mammacarcinoom bij vrouwen die HST met een oestrogeen-progestageencombinatie of HST met alleen oestrogeen gebruiken. Dit risico is afhankelijk van de duur van het gebruik.

HST met een oestrogeen-progestageencombinatie  Het gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoek (Women's Health Initiative (WHI)) en een meta-analyse van prospectieve epidemiologische onderzoeken wijzen consistent op een verhoogd risico op mammacarcinoom bij vrouwen die HST met een oestrogeen-progestageencombinatie gebruiken. Dit verhoogde risico treedt op na ongeveer 3 (1-4) jaar gebruik (zie rubriek 4.8). HST met alleen oestrogeen  In de WHI-studie werd geen toename van het risico op borstkanker teruggevonden bij gehysterectomiseerde vrouwen die een HST met alleen oestrogenen gebruikten. Observationeel onderzoek heeft voornamelijk een kleine verhoging waargenomen van het risico op het diagnosticeren van borstkanker dat lager is dan het risico dat is aangetroffen bij gebruiksters van oestrogeen-progestageencombinaties (zie rubriek 4.8). Resultaten van een grote meta-analyse laten zien dat na het stoppen van HST het extra risico afneemt. De tijd die nodig is voordat het extra risico weer is verdwenen hangt af van de duur van het HST gebruik. Wanneer HST langer dan 5 jaar werd gebruikt, kan het extra risico 10 jaar of langer aanhouden. HST, in het bijzonder gecombineerde behandeling met oestrogeen en progestageen, verhoogt de dichtheid van mammografische beelden hetgeen een negatief effect kan hebben op de radiologische opsporing van borstkanker. Ovariumkanker Ovariumkanker is veel zeldzamer dan borstkanker. Een grote meta-analyse van epidemiologische studies suggereert een licht verhoogd risico bij vrouwen die oestrogeen monotherapie of een gecombineerde oestrogeen-progestageen HST gebruiken, dat zichtbaar wordt binnen vijf jaar van gebruik, maar weer afneemt na beëindiging van de behandeling. Sommige andere studies, waaronder de WHI-studie, suggereren dat het gebruik van een gecombineerde HST mogelijk geassocieerd is met een soortgelijk of licht lager risico (zie rubriek 4.8). Veneuze trombo-embolie  HST verhoogt het risico op ontwikkeling van een veneuze trombo-embolie (VTE, d.w.z. diepe veneuze trombose of longembolie) met een factor 1,3 tot 3. Het voorkomen van een dergelijke gebeurtenis is waarschijnlijker in het eerste jaar van HST dan daarna (zie rubriek 4.8).  Patiënten met een voorgeschiedenis van VTE of een bekende trombofiele toestand lopen een hoger risico op VTE en HST kan daartoe bijdragen. HST is daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3). Algemeen erkende risicofactoren voor VTE zijn gebruik van oestrogenen, hogere leeftijd, een zware operatie, langdurige immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m²), zwangerschap/postpartum, systemische lupus erythematosus (SLE) en kanker. Er is geen consensus over de mogelijke rol van varices bij VTE.  Zoals bij alle postoperatieve patiënten moeten profylactische maatregelen worden overwogen om VTE na chirurgie te voorkomen. Als een langdurige immobilisatie wordt voorzien na electieve chirurgie, wordt aanbevolen de HST 4 tot 6 weken voordien stop te zetten. De behandeling moet niet worden hervat totdat de vrouw volledig mobiel is.  Bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE, maar met een eerstegraads verwant met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd kan een screening worden voorzien na zorgvuldige bespreking van de beperkingen ervan (slechts een gedeelte van de trombofiele defecten worden bij screening achterhaald).  Als er een trombofiel defect wordt vastgesteld dat geassocieerd is met trombose bij familieleden, of als het defect 'ernstig' is (bijv. antitrombine-, proteïne S- of proteïne C�deficiëntie of een combinatie van defecten), is HST gecontraindiceerd.  Bij vrouwen die al een chronische behandeling met anticoagulantia krijgen, moeten de risico's van gebruik van HST zorgvuldig worden afgewogen tegen de voordelen.  Als VTE ontstaat nadat de behandeling is begonnen moet met gebruik van het geneesmiddel worden gestopt. De patiënten moet worden meegedeeld onmiddellijk contact met hun arts op te nemen als ze symptomen van een mogelijke trombo-embolie ervaren (bijv. een pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, kortademigheid). Aandoening van de kransslagaders Gerandomiseerde, gecontroleerde studies hebben geen aanwijzingen opgeleverd van bescherming tegen myocardinfarct bij vrouwen met of zonder bestaand coronair lijden die een gecombineerde HST met oestrogenen en progestagenen of een HST met alleen oestrogenen kregen. Gecombineerde behandeling met oestrogenen en progestagenen Het relatieve risico op coronair lijden tijdens gebruik van een gecombineerde HST met oestrogenen en progestagenen is licht verhoogd. Aangezien het initiële absolute risico op coronair lijden sterk afhangt van de leeftijd, is het aantal extra gevallen van coronair lijden als gevolg van gebruik van oestrogenen en progestagenen zeer laag bij gezonde vrouwen die dicht bij de menopauze zijn, maar dat aantal zal stijgen op hogere leeftijd. Alleen oestrogenen In gerandomiseerde, gecontroleerde studies werd geen verhoogd risico op coronair lijden waargenomen bij gehysterectomiseerde vrouwen die een behandeling met oestrogenen alleen gebruikten. Ischemisch CVA  Het gebruik van een behandeling met oestrogenen alleen of oestrogenen en progestagenen verhoogt het risico op ischemisch CVA met maximaal factor 1,5. Dit relatieve risico verandert niet met de leeftijd of de tijd sinds de menopauze. Aangezien het initiële risico op CVA echter sterk afhangt van de leeftijd, zal het risico op CVA bij vrouwen die HST gebruiken, stijgen met de leeftijd (zie rubriek 4.8). Andere aandoeningen  Oestrogenen kunnen het vasthouden van vocht veroorzaken. Patiënten met hart- of nierstoornissen moeten daarom zorgvuldig worden geobserveerd.  Vrouwen met een al bestaande hypertriglyceridemie moeten van dichtbij worden gevolgd tijdens een oestrogeen of hormoonvervangingstherapie, omdat er voor een oestrogeentherapie bij deze aandoening zeldzame gevallen zijn gemeld van een grote toename van plasmatriglyceriden die tot pancreatitis leidden.  Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk of verworven angio-oedeem induceren of verergeren.  Oestrogenen verhogen de binding van thyroïd-bindend globuline (TBG), dat leidt tot een verhoging van circulerend totaal thyroïdhormoon, zoals gemeten door eiwitgebonden jodium (PBI), T4-niveaus (door een kolom- of radio-immunologieproef of T3-niveaus (door een radio�immunologieproef). De opname van T3 resine (T3-harsopname) is verlaagd, dit weerspiegelt het verhoogde TBG. Vrije T4 en T3 concentraties blijven ongewijzigd. Andere bindingseiwitten kunnen verhoogd zijn in serum, met name het corticoïdebindend globuline (CBG), geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), dat leidt tot verhoging van respectievelijk circulerende corticosteroïden en geslachtssteroïden. De concentraties vrije of biologisch actieve hormonen blijven onveranderd. Andere plasmaproteïnen kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, alfa-I-antitrypsine, ceruloplasmine).  Gebruik van HST verbetert de cognitieve functie niet. Er zijn wat aanwijzingen van een verhoogd risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die een continue gecombineerde HST of een HST met alleen oestrogenen beginnen te gebruiken na de leeftijd van 65 jaar. Verhoging van het ALAT-gehalte

Tijdens klinische onderzoeken met patiënten die voor hepatitis C-virus (HCV)-infecties werden behandeld in een combinatieschema van ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met en zonder ribavirine, kwamen verhogingen van het ALAT-gehalte van meer dan 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen zoals CHC's gebruikten. Bovendien werden ook bij patiënten die werden behandeld met glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, ALAT-verhogingen waargenomen bij vrouwen die ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen zoals CHC's gebruikten. Bij vrouwen die geneesmiddelen gebruikten die andere oestrogenen bevatten dan ethinylestradiol, zoals estradiol, en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, was de verhoging van het ALAT-gehalte vergelijkbaar met die bij vrouwen die geen oestrogenen kregen; echter vanwege het beperkte aantal vrouwen dat deze andere oestrogenen gebruikt, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met de volgende combinatietherapieën: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine; glecaprevir/pibrentasvir of sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir. Zie rubriek 4.5.

• Hormonale substitutietherapie (HST) voor symptomen van oestrogeendeficiëntie bij vrouwen die al sinds minstens 6 maanden geen maandstonden meer hebben
• Preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een hoog risico op toekomstige fracturen die intolerant of gecontra-indiceerd zijn voor andere goedgekeurde geneesmiddelen voor preventie van osteoporose

DERMESTRIL 25: bevat 2 mg van de werkzame stof estradiol (als hemihydraat) en geeft ongeveer 25 microgram estradiol per dag (in 24 uur) af.

DERMESTRIL 50: bevat 4 mg van de werkzame stof estradiol (als hemihydraat) en geeft ongeveer 50 microgram estradiol per dag (in 24 uur) af.

DERMESTRIL 100: bevat 8 mg van de werkzame stof estradiol (als hemihydraat) en geeft ongeveer 100 microgram estradiol per dag (in 24 uur) af.

De andere bestanddelen zijn kleefstoffen (acrylcopolymeren), een achterkantfolie (polyethyleentereftalaat) en een beschermfolie (gesiliconiseerd polyethyleentereftalaat) die voor het gebruik wordt verwijderd.

Geen interacties tot dusver bekent.

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook DERMESTRIL bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

De volgende aandoeningen werden vaker gemeld bij vrouwen die HST gebruiken dan bij vrouwen die geen HST gebruiken:

 borstkanker

 abnormale ontwikkeling van baarmoederslijmvlies (endometriumhyperplasie of endometriumkanker)

 eierstokkanker (ovariumkanker)

 bloedstolsel in de bloedvaten van de benen of de longen (veneuze trombo-embolie)

 hartaandoeningen

 beroertes

 vermoedelijk geheugenverlies indien de behandeling gestart werd na 65 jaar

Voor bijkomende informatie betreffende deze bijwerkingen, zie rubriek 2.

De volgende bijwerkingen kunnen zich voordoen bij HST:

Vaak voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op 100 patiënten):

• hoofdpijn

• misselijkheid

• buikpijn

• uterus-/vagina-bloeding met spotting

• gewichtsverlies of -toename

• huiduitslag (roodheid, zwelling van de huid)

• pruritus (jeuk).

Soms voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op 1000 patiënten)

• duizeligheid

• overgevoeligheidsreacties

• depressie, stemmingsstoornissen

• visuele stoornissen (verstoord gezichtsvermogen)

• palpitaties (onregelmatige hartslag)

• dyspepsie (verstoorde spijsvertering)

• erythema nodosum (vorm van huiduitslag met pijnlijke blauwrode knobbel)

• netelroos

• gespannen borsten, gezwollen borsten

• oedeem (- oedeem te wijten aan vochtophouding).

Zelden voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10 op 10000 patiënten)

• wijzigingen van het libido

• het niet verdragen van contactlenzen.

• angst

• migraine

• winderigheid (abdominaal zwaarte- of opzwellingsgevoel na de maaltijden)

• braken

• hirsutisme (overmatige haargroei op het lichaam of het gezicht)

• acne (puistjes op het gezicht, borst en rug)

• spierkrampen

• pijnlijke menstruatie (dysmenorroe)

• vaginale afscheiding

• premenstrueel-achtig syndroom (lichamelijke symptomen die vlak voor de menstruatie optreden, bijvoorbeeld pijnlijke borsten, rugpijn, buikkrampen, hoofdpijn en veranderingen in eetlust, maar ook psychologische symptomen zoals angst, depressiviteit en agitatie)

• vergroting van de borstomvang

• vermoeidheid (lichamelijke en/of geestelijke).

• 13 –

Onderstaande bijwerkingen werden gemeld met andere HST

• galblaasaandoeningen

• huidaandoeningen of onderhuidse aandoeningen, zoals

o verkleuring van de huid, in het bijzonder het gezicht of de hals, bekend als 'zwangerschapsmasker' (chloasma)

o huiduitslag met rode vlekken en blaasjes (erythema multiform)

o vasculaire purpura ((puntvormige bloedinkjes in de huid)

• Geconstateerde, een voorgeschiedenis van of een vermoeden van borstkanker;
• Geconstateerde of een vermoeden van kwaadaardige, oestrogeenafhankelijke tumoren (bijv. endometriumkanker);
• Vaginale bloedingen waarvan de oorzaak niet is vastgesteld;
• Onbehandelde endometriumhyperplasie;
• Vroegere of huidige veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie);
• Bekende trombofiele aandoeningen (bijv. proteïne C-, proteïne S- of antitrombinedeficiëntie, );
• Actieve of recente arterische trombose aandoeningen (bijv. angina, myocard infarct);
• Acute leveraandoeningen of een voorgeschiedenis met leveraandoeningen, zolang uw leverfunctieonderzoeken nog niet tot normaal zijn teruggekeerd;
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen;
• Porfyrie.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap DERMESTRIL is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap. Indien een vrouw tijdens de behandeling met DERMESTRIL zwanger wordt, moet de behandeling onmiddellijk worden gestaakt. De resultaten van de meeste epidemische studies, op dit moment relevant voor onbedoelde blootstelling van de foetus aan oestrogenen, duiden niet op teratogene of foetotoxische uitwerkingen. Borstvoeding DERMESTRIL is niet geïndiceerd tijdens de borstvoeding.

Symptomen van oestrogeendeficiëntie

• De behandeling wordt gewoonlijk begonnen met Dermestril 25, tweemaal per week
• Als na een behandeling van 1 tot 2 maanden met Dermestril 25 de symptomen van oestrogeengebrek niet zijn verminderd, kan een hogere dosis worden gebruikt

Preventie van osteoporose

• De behandeling zal worden begonnen met Dermestril 50.
• Aanpassingen in de behandeling kunnen worden gemaakt met behulp van Dermestril 100
• Bij vrouwen met een intacte baarmoede: aanvullend een progestageen aan een oestrogeenbehandeling toevoegen voor ten minste 12 tot 14 dagen per maand of per cyclus van 28 dagen

• Cyclische dosering

• Behandeling van 21 dagen gevolgd door een interval van 7 dagen zonder behandeling.

• Het progestageen wordt gewoonlijk gedurende 12 tot 14 dagen per cyclus toegevoegd
• Continu sequentiële dosering
• Continue dosering
• Het progestageen wordt gewoonlijk op een sequentiële wijze gedurende 12 tot 14 dagen (of meer) van elke 28 daagse cyclus toegevoegd

Toedieningswijze

• Breng de pleister aan op de huid van heup, bovenste kwadrant van de bil, ter hoogte van de lendenen of de buik en druk het gehele oppervlak en de randen stevig vast
• Aanbrengen op een schone, droge en niet-vettige huid zonder roodheid of irritatie
• Lichaamszones die plooien vormen of tijdens beweging blootstaan aan wrijving moeten worden vermeden, omdat de transdermale pleister daardoor los zou kunnen raken
• Niet op of dichtbij de borsten aanbrengen
• Elke gebruikte pleister dient na 3-4 dagen verwijderd te worden en te worden vervangen door een nieuwe pleister
• De pleisters niet twee keer achter elkaar op hetzelfde huidgedeelte aanbrengen
• Ingeval de pleister los zou laten moet deze door een nieuwe pleister worden vervangen
• De patiënt kan met de pleister douchen of een bad nemen